Щиток байкальський, багаторічна трав'яниста рослина, що належить до роду Scutellaria родини губоцвітих, є традиційною та широко використовуваною китайською лікарською травою, вперше зареєстрованою в *Шеннонг Бенькао Цзін* (Шеннонг Класика Materia Medica). Він володіє класичними ефектами, такими як очищення від тепла та висушування вологи, очищення від вогню та детоксикація, зупинка кровотечі та заспокоєння плоду. Сучасні фармакологічні дослідження підтвердили, що основними діючими речовинами Scutellaria baicalensis є флавоноїди, серед яких байкалін і байкалеїн мають найвищий вміст, найсильнішу дію та найбільш детально вивчені. Байкалеїн є агліконом байкаліну; обидва можуть взаємоперетворюватися in vivo, демонструючи фармакологічну активність, яка сильно перекривається, але значні відмінності в інтенсивності та цільових сайтах. В останні роки з розвитком молекулярної біології, секвенування сигнального шляху та технології молекулярного докінгу розуміння фармакологічних ефектів і молекулярних механізмів байкаліну та байкалеїну поглибилося. Їхню багатовимірну фармакологічну дію, зокрема проти-запальну, антиоксидантну, протипухлинну, нейропротекторну, противірусну та органо-захисну дію, було поступово підтверджено, що забезпечує надійну теоретичну підтримку для їх клінічного застосування та розробки нових ліків. У цій статті систематично розглядаються результати останніх досліджень, узагальнюються основні фармакологічні ефекти, молекулярні механізми та поточний статус досліджень байкаліну та скутелларину, а також аналізуються поточні обмеження досліджень, надаючи посилання для наступних фундаментальних досліджень та клінічного перекладу.
1. Матеріальна основа та метаболічні характеристики in vivo
Байкалін є найпоширенішим флавоноїдним глікозидом Scutellaria baicalensis з хімічною структурою 5,6-дигідрокси-7-O-глюкуронової кислоти флавоноїд. Він має погану розчинність у воді та надзвичайно низьку розчинність у ліпідах, що призводить до низької пероральної біодоступності. Байкалеїн є агліконовою формою байкаліну після видалення глюкуронової кислоти. Його розчинність у ліпідах значно покращена, що дозволяє йому легше проникати через клітинні мембрани, гематоенцефалічний бар’єр та інші біологічні мембранні структури, що призводить до кращої ефективності поглинання in vivo порівняно з байкаліном.
Метаболізм цих двох препаратів тісно пов’язаний: після перорального прийому байкалін не може безпосередньо всмоктуватися тонким кишечником. Його необхідно гідролізувати до байкалеїну -глюкуронідазою кишкової флори. Після всмоктування в кров деяка кількість байкалеїну може повторно -кон’югувати з глюкуроновою кислотою, перетворюючись назад у байкалін і метильовані метаболіти, циркулюючи та виявляючи свій ефект. Цей унікальний режим метаболічної трансформації визначає синергічний і диференціюючий ефекти двох препаратів in vivo. Порівняно з байкаліном, байкалеїн має швидший початок дії та ширший розподіл у тканинах, тоді як байкалін має довший метаболічний період напіврозпаду та більш тривалий ефект. Обидва також мають такі переваги, як низька токсичність і низька стійкість до ліків, характерні для природних ліків.
2. Основні фармакологічні ефекти та молекулярні механізми
2.1 Проти-запальну та антиоксидантну дію
Запалення та окислювальний стрес є основними факторами, що викликають більшість хронічних захворювань, пошкодження органів і розвиток пухлин в організмі. Це також основні фармакологічні мішені байкаліну та байкалеїну. Обидва можуть синергетично пригнічувати запалення та поглинати вільні радикали кисню кількома шляхами, при цьому байкалеїн виявляє значно сильнішу антиоксидантну та проти{2}}запальну дію, ніж байкалін.
Що стосується проти{0}}запального механізму, обидва в першу чергу націлені на класичний сигнальний шлях запалення TLR4/NF-κB, пригнічуючи активацію шляху, спричинену запальними стимулами, такими як ліпополісахариди (LPS), знижуючи вивільнення наступних про{3}}факторів запалення, таких як фактор некрозу пухлин- (TNF-), інтерлейкін-1 (IL-1) та інтерлейкіну-6 (IL-6), і одночасно пригнічуючи експресію індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS), зменшуючи синтез медіатора запалення оксиду азоту, таким чином блокуючи запальну каскадну реакцію в її джерелі. Крім того, байкалін може специфічно пригнічувати сигнальний шлях p38 MAPK/cPLA2, зменшуючи запальну інфільтрацію в тканинах мозку, печінки та нирок, а також ефективно полегшуючи місцевий набряк і пошкодження тканин.
Його антиоксидантний механізм в основному базується на подвійному шляху: прямому поглинанні активних форм кисню (АФК) і активації ендогенної антиоксидантної системи. Обидва можуть безпосередньо видаляти надлишок ROS, накопичений в організмі, зменшуючи пошкодження клітинних мембран, ДНК і білків, викликане окислювальним стресом; одночасно він посилює експресію антиоксидантного білка гемоксигенази-1 (HO-1), посилює активність ендогенних антиоксидантів, таких як супероксиддисмутаза та глутатіон, зміцнює антиоксидантну здатність організму та підтримує клітинний окисно-відновний гомеостаз.
2.2 Протипухлинний ефект
Доклінічні дослідження, проведені в останні роки, підтвердили, що байкалін і байкалейн мають значний інгібуючий вплив на різні пухлинні клітини, включаючи рак легенів, рак молочної залози, рак товстої кишки та рак шкіри. Вони проявляють свою протипухлинну активність кількома шляхами, такими як втручання в проліферацію пухлинних клітин, апоптоз, інвазію та метастазування, ангіогенез та регулювання мікрооточення пухлини, без значної токсичності для нормальних клітин. У порівнянні з традиційними хіміотерапевтичними препаратами вони мають переваги високої селективності та низької токсичності.
Що стосується інгібування проліферації пухлини та індукції апоптозу, обидва можуть призупинити клітинний цикл пухлинних клітин, зупинити клітини раку товстої кишки та клітини раку молочної залози у S-фазі та G2/M-фазі, пригнічуючи аномальний клітинний поділ і проліферацію. Одночасно вони активують шлях мітохондріального апоптозу, посилюючи експресію про-апоптозного білка Bax і знижуючи експресію анти-апоптозного білка Bcl-2, активуючи каспазу-3/9 апоптотичні протеази та індукуючи запрограмовану клітинну смерть у пухлинних клітинах. Крім того, байкалеїн може пригнічувати активність 12-ліпоксигенази (12-LOX), зменшувати вироблення пропухлинного метаболіту 12(S)-HETE і блокувати передачу сигналу проліферації пухлинних клітин.
Пригнічуючи інвазію пухлини та метастазування, обидва препарати можуть знижувати експресію матриксних металопротеїназ MMP-2 і MMP-9, пригнічувати деградацію базальної мембрани пухлинної клітини та позаклітинного матриксу та блокувати процес епітеліально-мезенхімального переходу (EMT), тим самим пригнічуючи інвазію пухлинних клітин і віддалені метастази. У регуляції пухлинного ангіогенезу вони націлені на сигнальну вісь VEGF/VEGFR2, знижують стабільність фактора HIF-1, індукованого гіпоксією, пригнічують пухлинний ангіогенез, припиняють постачання поживних речовин до пухлинних клітин і пригнічують ріст пухлини.
У регулюванні пухлинного мікрооточення обидва препарати можуть модулювати функцію пухлин-асоційованих імунних клітин і стромальних клітин, сприяти інфільтрації CD8⁺ Т-клітин у пухлинній тканині, знижувати експресію PD-L1 у пухлинних клітинах і скасувати імунну втечу пухлини; одночасно вони пригнічують аномальну активацію пухлин-асоційованих фібробластів (CAF), покращують імуносупресивний стан пухлинного мікрооточення та посилюють проти-пухлинну імунну відповідь організму. Крім того, обидва препарати можуть пригнічувати аномальний метаболізм пухлинних клітин і виявляти пухлин-супресивний ефект, регулюючи класичні сигнальні шляхи пухлини, такі як PI3K/AKT/mTOR і STAT3.
2.3 Нейропротекторні ефекти
Байкалін і байкалеїн можуть проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр і мати хороший захисний і відновлювальний ефект при таких неврологічних захворюваннях, як ішемічний інсульт, хвороба Альцгеймера та Паркінсона. Їх основні механізми тісно пов’язані з проти-запаленням, анти-окисленням, пригніченням нейронального апоптозу та покращенням нейронної мікроциркуляції.
Для церебральної ішемії-реперфузійного пошкодження обидва можуть пригнічувати окислювальний стрес і запальні реакції після церебральної ішемії-реперфузії, зменшувати вміст води в мозковій тканині та область інфаркту, пригнічувати апоптоз нейронів і покращувати церебральну мікроциркуляцію та порушення неврологічних функцій. При нейродегенеративних захворюваннях байкалейн може зменшити пошкодження нейронів, спричинене запальними факторами, шляхом інгібування нейрозапальних реакцій, опосередкованих cPLA2; він також регулює холінергічну систему в мозку, пригнічує активність ацетилхолінестерази, підвищує рівень ацетилхоліну в мозку, покращує функцію навчання та пам’яті та затримує дегенеративні зміни нейронів. Крім того, обидва вони можуть регулювати окислювально-відновний баланс центральної нервової системи, зменшувати пошкодження нейронів, спричинене накопиченням АФК, і мати певний ефект втручання при хронічній травмі головного мозку та нейропатичному болю.
2.4 Противірусні ефекти
Обидва мають значну інгібіторну активність щодо різних РНК- і ДНК-вірусів, зокрема коронавірусів, вірусів грипу та вірусів гепатиту В, які були ретельно вивчені. Їхня противірусна дія в основному досягається завдяки три{1}}підходу: блокування вірусної інвазії, пригнічення розмноження вірусу та регулювання імунної відповіді хазяїна.
Щодо нового коронавірусу (SARS-CoV-2), експерименти in vitro підтвердили, що байкалін може утворювати водневий зв’язок із вірусним S-білком у ділянці Gln498, блокуючи зв’язування S-білка з рецептором ACE2 хазяїна з IC50 37,24 мкМ; байкалін зменшує адсорбцію та інвазію вірусу шляхом зниження експресії ACE2 клітини-господаря з IC50 109,6 мкМ. Одночасно обидва можуть пригнічувати активність ключових ферментів реплікації вірусів, блокувати транскрипцію та збирання вірусних генів, зменшувати вірусне навантаження та пригнічувати запальний процес, викликаний вірусною інфекцією, таким чином полегшуючи пошкодження легеневої тканини. Проти вірусів грипу та вірусів гепатиту В обидва можуть пригнічувати реплікацію вірусної нуклеїнової кислоти та експресію білка, блокувати цикл реплікації вірусу та одночасно регулювати імунну функцію організму, підвищуючи здатність очищати вірус.
2.5 Мульти{1}}захисні ефекти
2.5.1 Захист печінки
Байкалін і байкалейн мають захисну дію проти хімічно спричиненого ураження печінки, алкогольного ураження печінки, не-алкогольної жирової хвороби печінки та фіброзу печінки. Їх механізми включають інгібування запалення печінки та окисного стресу, зниження показників функції печінки, таких як трансамінази та білірубін; пригнічення активації зірчастих клітин печінки, зменшення відкладення колагену та затримка прогресування фіброзу печінки; і одночасно регулюючи метаболізм ліпідів у печінці, зменшуючи накопичення ліпідів у гепатоцитах і покращуючи патологічне пошкодження жирової печінки.
2.5.2 Захист серцево-судинної системи
Як байкалін, так і байкалеїн можуть захищати цілісність ендотелію судин і покращувати функцію ендотелію судин завдяки антиоксидантній, протизапальній -ефекти та пригніченню апоптозу ендотеліальних клітин судин; вони також регулюють ліпідний обмін, пригнічують аномальну агрегацію тромбоцитів і знижують ризик атеросклерозу. Крім того, вони можуть регулювати гомеостаз кальцію в клітинах міокарда, зменшувати ішемію міокарда-реперфузійне ушкодження та покращувати скорочувальну функцію міокарда, показуючи потенційну цінність втручання при серцево-судинних захворюваннях, таких як гіпертонія та ішемічна хвороба серця.
2.5.3 Захист нирок
Інгібуючи запальні реакції, опосередковані TLR4/NF-κB-, і окислювальний стрес у нирковій тканині, байкалін і скутелларин зменшують пошкодження епітеліальних клітин ниркових канальців, зменшують екскрецію білка з сечею та покращують функцію нирок, вони виявляють значні захисні ефекти проти -спричиненого лікарським засобом ураження нирок, діабетичної нефропатії та інших хронічні ураження нирок.
3 Обмеження дослідження та існуючі проблеми
Хоча фармакологічні дослідження байкаліну та скутелларину сформували відносно повну систему, деякі недоліки все ще перешкоджають їх клінічному перекладу. По-перше, існує розрив між фундаментальними дослідженнями та клінічним застосуванням. Існуючі дослідження здебільшого стосуються клітинних експериментів in vitro та експериментів на тваринних моделях, у яких відсутні велико-масштабні,-багато{3}}центрові довгострокові-рандомізовані контрольовані клінічні дослідження. Відсутня систематична підтримка даних щодо клінічного дозування, методу введення, тривалості ефективності та тривалої -безпеки цих двох препаратів. По-друге, дослідження механізмів їх дії є недостатньо-поглибленими. Більшість досліджень зосереджено на класичних сигнальних шляхах з обмеженими дослідженнями нових цілей, таких як регуляція не-кодуючої РНК, мікробіоти кишечника та епігенетики. Крім того, молекулярні механізми їх синергічного та диференційного ефектів не були повністю з’ясовані. По-третє, рецептури мають суттєві недоліки. Байкалін погано розчиняється у воді та ліпідах, тоді як байкалеїн швидко метаболізується in vivo з коротким-періодом напіввиведення. Існуючі препарати для перорального застосування мають низьку біодоступність, тому бракує нових, високоефективних, цільових препаратів із тривалою-дією. По-четверте, взаємозв’язок-ефекту дози неясний. Відсутні систематичні дослідження відмінностей у фармакологічній активності та токсичності цих двох препаратів при різних дозах і циклах дозування, що ускладнює визначення точного клінічного лікування.
4 Перспективи дослідження
З поглибленням сучасних досліджень натуральних ліків, багато{0}}цільові та низько{1}}токсичні фармакологічні переваги байкаліну та байкалеїну стають дедалі помітнішими, маючи широкі перспективи для розробки нових ліків і клінічного застосування. Майбутні дослідження можуть зосередитися на чотирьох напрямках: по-перше, провести стандартизовані клінічні випробування для визначення оптимального дозування, режиму введення та порогів безпеки для обох препаратів у лікуванні різних захворювань, сприяючи перекладу результатів фундаментальних досліджень у клінічне застосування; по-друге, використовувати технології мульти-оміки, молекулярний докінг, редагування генів та інші методи для глибокого вивчення нових мішеней і сигнальних шляхів обох препаратів, з’ясовуючи відмінності їх активності та синергетичні механізми; по-третє, оптимізувати процеси створення препаратів, розробляючи нові цільові препарати, такі як нано-композиції, ліпосоми та мікросфери для покращення їх розчинності та біодоступності, підвищуючи ефективність цільової терапії; по-четверте, вивчити комбіновані схеми лікування обома препаратами, з’ясувати їхні синергетичні ефекти та механізми зниження токсичності за допомогою хіміотерапевтичних препаратів, проти-запальних препаратів і противірусних препаратів, забезпечуючи нові стратегії клінічного комбінованого лікування.
5 Висновок
Байкалін і байкалеїн, як основні активні компоненти Scutellaria baicalensis, стали гарячими темами в дослідженні природних ліків завдяки їхній численній фармакологічній активності, включаючи проти-запальну, антиоксидантну, протипухлинну, нейропротекторну, противірусну та багато-органну захисну дію. Регулюючи численні сигнальні шляхи та втручаючись у кілька ключових стадій розвитку хвороби, вони виявляють багато-цільовий, широкий-спектр і низьку-токсичність фармакологічних характеристик. Незважаючи на те, що поточні дослідження все ще стикаються з такими проблемами, як недостатність клінічних доказів, відставання в оптимізації рецептури та неадекватні дослідження механізмів, механізми дії цих двох речовин поступово вдосконалюватимуться завдяки постійним інноваціям сучасних фармакологічних методів дослідження. Потенціал їхнього застосування в таких сферах, як профілактика та контроль хронічних захворювань, ад’ювантна терапія раку, противірусна терапія та відновлення пошкоджень органів, буде додатково досліджено, надаючи нові ідеї та напрямки для інноваційних досліджень і розробки природних ліків і лікування клінічних захворювань.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
Наша адреса
Huaxia Yue World, Weibin District, Baoji City, Shaanxi Province, China
Номер телефону
86-13992760792 (Грейс Лю Менеджер з продажу)
Електронна-пошта
