Насіння зизифуса - це висушені та зрілі насіння рослини Rhamnaceae Jujube. Вони мають функції живлення печінки, заспокоєння розуму, утримання поту та вироблення рідини в організмі. Вони широко використовуються в клінічній практиці для лікування безсоння, судом, аритмії, гіпертонії, гіперліпідемії та інших захворювань. Їхня фармакологічна дія велика. У цій статті розглядаються хімічні компоненти, що містяться в насінні зизифуса, такі як флавоноїди, сапоніни, алкалоїди та тритерпеноїди, а також терапевтичний механізм насіння зизифуса в лікуванні безсоння шляхом регуляції нейромедіаторів і експресії гормонів, регулювання гіпоталамуса-гіпофіза-надниркових залоз для зміни концентрації нейромедіатори, а також покращення імунної функції та гальмування реакцій. Він також представляє перспективи майбутніх напрямків досліджень. Ключові слова
насіння зизифуса; Хімічні компоненти; безсоння; Механізм дії
Насіння зизифуса — це висушене та зріле насіння рослини зизифуса з роду Ziziphus сімейства Rhamnaceae. Його збирають восени, коли він повністю дозрів. Це широко використовувана традиційна китайська медицина для заспокоєння та сну. В основному він поширений у північному Китаї, наприклад у Хебей, Шеньсі, Ляонін, Хенань, Шаньдун і Шаньсі. Росте на сонячних схилах або в сухому і неродючому ґрунті, часто утворюючи кущі. Насіння зизифуса з Сінтай, провінція Хебей, особливо відоме і має найкращу ефективність. Він має функції живлення печінки, заспокоєння розуму, заспокоєння духу та утримання поту. В даний час він в основному використовується в клінічній практиці для седації та снодійного ефекту, проти-конвульсивної, проти-аритмічної, проти-міокардіальної ішемії, зниження артеріального тиску, зниження рівня ліпідів у крові та підвищення імунітету. У сучасному суспільстві безсоння стало поширеним-захворюванням, яке з кожним роком зростає, що завдає серйозних порушень фізичному та психічному здоров’ю людей. Тривале-безсоння може призвести до зниження фізичного імунітету, нестачі енергії протягом дня та вплинути на ефективність навчання та роботи. У більш серйозних випадках безсоння також може спричинити емоційні проблеми, такі як депресія та тривога, і навіть призвести до песимізму та апатії, що спричиняє погіршення пам’яті, неврастенію, депресію та інші захворювання. У сучасній медицині медикаментозне лікування є одним з основних методів лікування. Він може безпосередньо впливати на центр сну в організмі людини та покращувати стан пацієнта при безсонні, регулюючи нейромедіатори. Проте, незважаючи на те, що західна медицина має швидкий початок і значну ефективність, тривале-вживання може спричинити лікарську залежність і може спричинити толерантність до препарату у пацієнтів, вимагаючи збільшення дози для підтримки ефективності, а також може призвести до ряду побічних реакцій. Насіння зизифуса, як традиційного китайського ліки з хорошими седативними та снодійними ефектами, було широко визнано за його ефективність у лікуванні безсоння в -тривалій клінічній практиці. Має такі переваги, як висока безпека, відсутність лікарської залежності та толерантності. В останні роки вчені в країні та за кордоном провели дослідження хімічних компонентів і фармакологічних ефектів насіння зизифуса, надаючи цінні посилання для подальшого розвитку. Ці дослідження в основному аналізували та обговорювали хімічні компоненти, фармакологічні ефекти та механізм лікування безсоння насіння зизифуса з різних точок зору та методів. На основі дослідження хмарної платформи стародавніх і сучасних медичних справ, використання методів аналізу великих даних, дослідження вивчило діагностичне мислення та правила лікування традиційної китайської медицини для лікування безсоння та виявило, що насіння зизифуса та інші традиційні китайські ліки відіграють важливу роль у лікуванні безсоння. Ці дослідження є довідковими для клінічних ліків і закладають основу для подальших досліджень механізмів.
По-друге, деякі дослідження використовували сучасний хімічний аналіз і методи мережевої фармакології для ідентифікації хімічних компонентів насіння зизифуса та передбачили його потенційний механізм проти-безсоння. Ці дослідження показали, що насіння зизифуса містить різні активні компоненти, які можуть покращити симптоми безсоння шляхом регуляції нейромедіаторів, імунних цитокінів і функцій гіпоталамо-гіпофізарно-надниркових залоз.
1 Хімічні компоненти насіння зизифуса
У попередньому розділі було підведено підсумки досліджень основних хімічних компонентів насіння зизифуса, таких як флавоноїди, сапоніни, алкалоїди, тритерпеноїди, а також жирних кислот і амінокислот, які вони містять, за останні роки. Седативна-гіпнотична лікувальна ефективність насіння зизифуса походить від його біоактивних компонентів.
1.1 Флавоноїди Загальний вміст флавоноїдів у насінні зизифуса становить 0,95%. Флавоноїди є одним із ключових компонентів, які мають седативну-гіпнотичну дію в насінні зизифуса, і вони є свого роду поліфенольними сполуками, широко поширеними в природі. Їх хімічна структура різноманітна, але загалом скелет складається з 15 атомів вуглецю (C6-C3-C6) з кільцями A і B, з’єднаними гетероциклічним пірановим кільцем. Дослідження показали, що хімічна структура загальних флавоноїдів у насінні зизифуса дуже різноманітна, а основні компоненти включають флавоноїдні глікозиди рутинового типу, ізофлавони та флавонолові глікозиди. Флавоноїдні глікозиди з рутином як батьківським ядром у насінні зизифуса мають важливі фізіологічні ефекти. На даний момент відомо про 44 компоненти флавоноїдів у насінні зизифуса, включаючи 31 флавоноїд, 8 флавонолів, 2 дигідрофлавоноїди, 5 антоціанів, 18 флавоноїдів, 22 флавоноїдні глікозиди, 14 флавонолів, 9 флаванолів і 5 ізофлавонів. Більшість цих компонентів флавоноїдів існують у формі флавоноїдних глікозидів, які в основному поділяються на два типи: вуглецеві глікозиди та кисневі глікозиди. Крім того, є невелика кількість азотистих глікозидів. Кілька флавоноїдних компонентів були виділені та ідентифіковані з насіння зизифуса, серед яких флавоноїдні глікозиди становлять більшість, а основною діючою речовиною флавоноїдів є сполука спінозину, яка є флавоноїдним глікозидом С-6 із софорином як батьківським ядром. Тан Сюеян та ін. провели структурний аналіз і класифікацію 83 флавоноїдних сполук у насінні зизифуса і отримали результати, які були розділені на 3 халкони, 5 дигідрофлавоноїди, 2 дигідрофлавоноли, 5 антоціанів, 18 флавоноїдів, 22 флавоноїдні глікозиди, 14 флавонолів, 9 флаванолів і 5 ізофлавони. Існують такі сполуки, як флавоноїд (свертіш), 6'''-ферулоілспінозин, ізовітексин тощо (див. рис. 1).
1.2 Сапоніни Загальний вміст сапоніну в насінні зизифуса становить 0,0916%. Сапонінові компоненти насіння зизифуса включають два типи: тетра-циклічні тритерпеноїди та пента-циклічні тритерпеноїди. На даний момент у насінні зизифуса виявлено 30 типів компонентів сапоніну. Лі Сю та ін. показали, що компоненти сапоніну також є основними активними інгредієнтами насіння зизифуса завдяки його седативній-снодійній, анти-тривожній та анти-депресивній діям. Серед них сапонін А зизифуса (JuA) може прискорити настання сну, подовжити час сну, покращити якість сну, а сапонін А зизифуса включено до «Китайської фармакопеї (видання 2020)» як важливий показник для контролю якості матеріалів насіння зизифуса. Сапонін зизифуса належить до тетра-циклічних тритерпеноїдних сапонінів, і його структура відносно близька до ефективних компонентів сапонінів у женьшені, нотоженшені тощо. Сапоніни, витягнуті з насіння зизифуса, це сапонін A (jujuboside A), сапонін B (jujuboside B), сапонін A1 (jujuboside A1), зизифус Сапонін B1 (южубозид B1), сапонін C зизифуса (jujuboside C) і сапонін D (jujuboside D) (див. Малюнок 2). У своєму дослідженні Гуо Шен інноваційно виділив і визначив дві сполуки, сапонін I і сапонін II зизифуса з тканини мезофілу плодів зизифуса. Лю Пенпен та ін. були першими, хто відокремив і підтвердив існування сапоніну III зизифуса в мезофілі плодів зизифуса. Сапоніни типу даммаран-, представлені JuA, є найпоширенішим типом компонентів сапоніну в насінні зизифуса. Наразі з насіння зизифуса виділено кілька сапонінових сполук, і всі їхні вихідні ядра належать до сапонінів даммаранового-типу, отриманих із компонентів сапонінів.
1.3 Алкалоїди Компоненти алкалоїдів у насінні зизифуса мають відносно високий вміст. Крім великої кількості сапонінів насіння зизифуса і флавоноїдних сполук, алкалоїдні компоненти в насінні зизифуса особливо важливі. В даний час з насіння зизифуса успішно виділено та ідентифіковано 26 алкалоїдів. Ці алкалоїди в основному класифікуються на чотири категорії: піррольні алкалоїди, індольні алкалоїди, ізохінолінові алкалоїди та циклічні пептидні алкалоїди. Першими алкалоїдами, виділеними з насіння зизифуса, були лізікамін (з лілії Vajian) і сполука T32329 (з Juzirine). Інші алкалоїди включають N-метилбабаоїн, алкалоїд зизифуса, алкалоїд магнолії тощо. Насіння зизифуса також містить циклічні пептидні алкалоїди: санджоїнін A (франгуфолін, який також відомий як алкалоїд листя брусника), санджойнін D, санджойнін F, санджойін G1 тощо та апофіленові алкалоїди: Санджойін Е (нуциферин, також відомий як алкалоїд листя лотоса), санджойін Іа (норнуциферин, також відомий як десметиловий алкалоїд листя лотоса), санджойін К (коклаурин, також відомий як правообертовий алкалоїд еводії Хенчжоу) тощо (див. рис. 3).
1.4 Тритерпеноїди Насіння зизифуса містить велику кількість тетра-циклічних тритерпеноїдних сапонінів, а пентациклічні тритерпеноїдні сапоніни також широко поширені в зизифусе. Ця характеристика є важливим фактором, що сприяє унікальному кислому смаку зизифуса. Основними тритерпеноїдами в насінні зизифуса є тритерпеноїди флавоноїдного -типу, такі як бетулінова кислота, бетулін і цеанотична кислота. Лі та ін. першими успішно виділили різні сполуки з плодів зизифуса, включаючи бетулінову кислоту (S10), бетулол (S11), цеанотову кислоту (S12) і дві сполуки кумароїлового ефіру (S13 і S14), усі з яких належать до сполук флавоноїдного - типу. Крім того, вони виділили бетулінову кислоту (S18) і її кетокислоту (S19), а також дві інші сполуки кумароїлового ефіру (S20 і S21), які належать до сполук бетулінового - типу. Wang Jianrong та ін. першими отримали метилбетулінат (метилбетулінат) із насіння зизифуса (див. рис. 4). He Feng та ін. використав колонкову хроматографію на силікагелі для очищення та розділення насіння зизифуса та отримав нову сполуку, 2, 3 -дигідрокси-20(29)-ен-28-оцікоєвої кислоти метиловий ефір, названий метиловим ефіром альфітолової кислоти, який також належить до тритерпеноїдів насіння зизифуса.
1.5 Летюча олія кори насіння зизифуса Jia Ying et al. виявили, що летюча олія, отримана з кори насіння зизифуса шляхом надкритичної екстракції CO2, також має седативну та снодійну дію на мишей. Основні компоненти сирої летючої олії з насіння зизифуса включають метиловий ейкозен-9-ефір, метилпальмітат, метилейкозен-11-ефір і метилстеарат тощо. Ці речовини мають антиоксидантні властивості та можуть бути ацильовані в організмі з утворенням ендогенних індукторів сну – олеаміду (OLA) (див. Малюнок 5). OLA є ендогенним індуктором сну, який має функції регулювання повільного сну та індукції фізіологічного сну.
1.6 Інші компоненти Крім основних речовин, згаданих вище, насіння зизифуса також містять різні жирні кислоти та стероїдні сполуки, такі як каротин, а також сполуки фенольних кислот, такі як ферулова кислота, вітаміни та полісахариди зизифуса. Деякі з цих речовин мають чудові антиоксидантні властивості. Сюй Веньсян та ін. оптимізували процес екстракції за допомогою методу Box-Behnken і провели дослідження та виявлення антиоксидантного ефекту на різних оброблених насінні зизифуса за допомогою трьох антиоксидантних методів. Результати показали, що полісахариди мають хорошу здатність-донорувати водень і мають антиоксидантні властивості. Чжоу Веньвень та ін. виявили, що активні компоненти, відповідальні за антиоксидантну дію в насінні зизифуса, включають загальні сапоніни та загальні флавоноїди, серед інших. Крім того, він також містить 7 необхідних для людського організму мікроелементів, таких як Fe, Mn, Zn, Se, і 8 незамінних амінокислот, таких як тирозин, метіонін, валін і треонін. Ці речовини складають важливу матеріальну основу для створення ряду фармакологічних ефектів насіння зизифуса.
2. Механізм кислого насіння зизифуса в лікуванні безсоння
Безсоння, як поширений розлад сну, є суб’єктивним переживанням, коли людина залишається незадоволеною тривалістю та якістю сну, навіть якщо є достатні можливості для сну та у відповідних умовах для сну. Клінічно це проявляється у вигляді труднощів із засипанням, труднощами з підтримкою сну, зниженням якості та скорочення тривалості сну, а також такими симптомами, як втрата пам’яті та зниження уваги. Сучасні методи лікування цього розладу в основному включають когнітивну поведінкову терапію та лікування західною медициною. Однак когнітивно-поведінкова терапія є важкою з операційної точки зору, оскільки ступінь зміни когнітивних упереджень пацієнтів щодо безсоння важко контролювати, і це займає багато часу. Хоча на ринку є багато типів хімічних препаратів, які мають снодійну дію, більшість із них не використовуються переважно для лікування безсоння, включаючи агоністи бензодіазепінових рецепторів, агоністи рецепторів мелатоніну та анти-депресанти зі снодійним ефектом, і ці препарати схильні до наркотичної залежності та зловживання під час використання. У цьому процесі лікування традиційною китайською медициною має значне клінічне значення завдяки своїм унікальним перевагам. Крім того, деякі дослідження узагальнили та оцінили хімічні компоненти насіння зизифуса та його механізм лікування безсоння за допомогою методів огляду та порівняльного аналізу, як показано на малюнку 6.
Ці дослідження показують, що екстракт насіння зизифуса має характеристики багато-компонентів, багато-цілей і багато-шляхів лікування безсоння, а його ефективність і безпека були підтверджені клінічною практикою.
2.1 Регуляція нейромедіаторів і експресії гормонів. Сучасні дослідження показують, що виникнення безсоння пов’язане з порушеннями в центральній нервовій системі, вегетативній нервовій системі та ендокринній системі. Деякі дослідження побудували мишачі моделі безсоння шляхом аналізу та визначення вмісту нейромедіаторів, таких як 5-гідрокситриптамін (5-HT), норадреналін (NE), дофамін (DA), глутамінова кислота (Glu) і -аміномасляна кислота (GABA) у мишей, доводячи, що загальні сапоніни екстракту насіння зизифуса можуть значно подовжити загальний час сну та час сну зі швидкими рухами очей протягом дня, а також загальний час сну та час сну без-швидких рухів очей протягом ночі. Олія насіння зизифуса демонструє очевидні седативні та снодійні ефекти в експериментах на мишах. Завдяки спостереженню за його діяльністю було виявлено, що олія насіння зизифуса може ефективно зменшувати кількість спонтанних активностей мишей, що вказує на його значний седативний ефект. Крім того, олія насіння зизифуса може значно скоротити затримку сну, спричинену пороговою дозою пентобарбіталу натрію у мишей, а також подовжити тривалість їхнього сну. При надпороговій дозі пентобарбіталу натрію олія насіння зизифуса також може збільшити кількість мишей, які засинають, ще більше підтверджуючи його снодійний ефект. Дослідники виявили, що порошок насіння зизифуса може значно подовжити час сну, викликаний пентобарбіталом натрію у мишей, і підвищити вміст 5-HT у мозку мишей. 5-HT є нейромедіатором, тісно пов’язаним зі сном, і зміни в його вмісті безпосередньо впливають на якість сну. Коли вміст 5-HT у центральній нервовій системі підвищується, це може спричинити скорочення часу пробудження мишей, збільшення повільного-сну (SWS), а зниження 5-HT пов’язане з безсонням і змінами настрою. Дослідники використали протеомічний аналіз відмінностей у експресії білка гіпоталамуса та методи біоінформатики, щоб дослідити потенційний механізм лікарського впливу на сон. Результати показали, що активні компоненти сапонінів А та В насіння зизифуса головним чином змінюють вміст 5-HT та GABA в організмі людини, щоб змінити якість сну. 5-HT та GABA є гальмівними нейромедіаторами в організмі людини, і коли їх вміст низький, може виникнути депресія та безсоння, і вони беруть участь у регулюванні емоцій і процесу сну. Обидва є ліпідорозчинними-і можуть проникати в мозкову тканину через гематоенцефалічний-бар’єр і чинити регулюючий вплив на нервові клітини. Прийом сапонінів A і B насіння зизифуса може спричинити диференціальну експресію білків, тісно пов’язаних із клітинами, втручатися в діяльність нервових клітин і впливати на експресію певних нейромедіаторів. Попередні дослідження показали, що деякі білки DE тісно пов'язані зі сном і здоров'ям мозку організму. У нейронних клітинах диференціальна експресія білка Rab8 може регулювати експресію білка GLUT4, тим самим впливаючи на процес метаболізму глюкози в нейронних клітинах, що має важливий вплив на сон. Було виявлено, що споживання сапонінів A або B насіння зизифуса викликає значні відмінності в протеїнах DE в щільних контактах клітин. Ці споріднені білки DE здебільшого зосереджені в процесі щільного з’єднання клітин, що свідчить про те, що прийом препарату може впливати на гематоенцефалічний бар’єр та його проникність, таким чином надаючи допоміжний ефект сну. Сапоніни А насіння зизифуса, спінотенін і апігенін можуть мати седативну та снодійну дію. Велика кількість літературних джерел повідомляє про анти-безсонні дії схизандрину А. Гідролізовані продукти схізандрину А можуть утворювати водневі зв’язки із залишками 2-Thr2667 і 2-Thr229 на ділянці зв’язування GABAA-R, таким чином надаючи снодійний і седативний ефект. Спінозин, як репрезентативний компонент флавоноїдів у лимоннику, може значно посилити снодійний ефект пентобарбіталу-, викликаного скороченням затримки сну, і подовжити час сну. Його механізм дії може бути досягнутий через систему рецепторів 5-HT. 6-Гідроксифлавон поєднується з -аміномасляною кислотою (ГАМК) і змінює вміст ГАМК. Крім того, апігенін має легку седативну дію. Седативний молекулярний механізм спінозину тісно пов’язаний з регуляцією рецепторів ГАМК і 5-НТ. Сюн Чаохуа та ін. досліджував механізм лікування лимонника та лимонника китайського в лікуванні безсоння. Виходячи з активних інгредієнтів обох і відповідних пов’язаних цілей проти безсоння, результати дослідження шляхом побудови мережі показали, що лимонник містить різні седативні та анксіолітичні активні інгредієнти. Серед них глікозидні сполуки можуть пригнічувати центральну нервову систему мишей, регулювати параметри сну, нейротрансмітери та рецептори мишей, тим самим збільшуючи час і глибину сну. Недавні дослідження виявили, що ген SLC6A4 тісно пов'язаний з ефективністю сну пацієнтів з первинним безсонням. Зміна цього гена може призвести до аномальної експресії білка транспортера 5-гідрокситриптаміну (5-HTT). Синтаза оксиду азоту (NOS) є ключовим ферментом, присутнім у нейронах, який може синтезувати сигнальну молекулу оксид азоту (NO). NO відіграє важливу роль у передачі фізіологічного та патологічного сигналу, а також є одним із нейромедіаторів, що впливають на сон. У процесі регуляції циклу сон-неспання NO має ефект сприяння сну. Коли NO в організмі збільшується, виникає втома і сонливість, а надмірна кількість NO може безпосередньо пошкодити тканину мозку. Більше того, регуляторний механізм NO також пов’язаний із поведінкою, подібною до тривоги, і нейрозапальними захисними ефектами мишей з депривацією сну. Відповідно до аналізу збагачення шляхів KEGG, традиційні китайські ліки, такі як лимонник, можуть проявляти свою дію проти безсоння через різні механізми, такі як сигнальний шлях cGMP-PKG, сигнальний шлях кальцію, сигнальний шлях естрогену, сигнальний шлях AMPK і сигнальний шлях PI3K-Akt. Серед них сигнальний шлях гіпокампу NO/cGMP/PKG може проводити сигнали болю. Пригнічення цього сигнального шляху може захистити нейрони та позитивно вплинути на сон. З іншого боку, сигнальний шлях PI3K-Akt є важливим внутрішньоклітинним сигнальним шляхом, який функціонує шляхом активації наступних ефекторів. Дослідження показали, що цей шлях відіграє регулюючу роль у когнітивних порушеннях, викликаних депривацією сну. Зокрема, активація PI3K/Akt після депривації сну буде пригнічена, а експресію сигнального шляху PI3K/Akt можна посилити для покращення якості сну. Таким чином, екстракт лимонника може регулювати експресію різних нейромедіаторів і гормонів, щоб регулювати баланс сну і неспання і проявляти дію проти безсоння.
2.2 Регулювання змін у концентрації нейромедіаторів гіпоталамус-гіпофіз-надниркових залоз. Лимонник може чинити свій вплив, регулюючи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози, імунну функцію та концентрації моноамінових нейромедіаторів. Фанг Шуде та ін. досліджували, як спиртовий екстракт лимонника може виправити дисфункцію гіпоталамус-гіпофіз-надниркових залоз шляхом регулювання експресії меланоцит-стимулюючого гормону (MCH) і орексину А (Orexin-A) у гіпоталамусі, тим самим покращуючи структуру сну та надаючи гіпнотичний ефект. Дослідження виявили, що етаноловий екстракт насіння зизифуса може значно збільшити кількість MCH-позитивних експресуючих клітин, поверхневу щільність і оптичну щільність, одночасно зменшуючи кількість, поверхневу щільність і оптичну щільність Orexin-A-позитивних експресуючих клітин, і посилюючи експресію гена MCH, одночасно зменшуючи експресію Ген орексину-A. Ці результати вказують на те, що етаноловий екстракт насіння зизифуса покращує сон, регулюючи експресію MCH і орексину-A в гіпоталамусі. Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) є найважливішим гальмівним нейромедіатором у центральній нервовій системі, широко поширеним по всій центральній нервовій системі, і він відіграє важливу гальмівну роль у синапсах. Цей нейромедіатор виконує різноманітні біологічні функції, зокрема проти-тривогу, протисудомну, болезаспокійливу та регуляцію ендокринних функцій. Дослідження показали, що флавоноїдні глікозиди в зизифусе можуть збільшити час сну за допомогою натрію барбітурової кислоти, збільшити вміст ГАМК у мозку мишей і бути пов’язаними зі зниженням вмісту Glu та експресією рецепторів N-метил-D-аспартату, а флавоноїд емодин посилює експресію субодиниць рецептора ГАМК у гіпокампі щурів. нейронів. 6-гідроксифлавон у зизифусе має сильну спорідненість до бензодіазепінових рецепторів/рецепторів ГАМК і, впливаючи на вміст ГАМК, покращує сон. Відвар зизифуса може скоротити затримку сну щурів, подовжити час сну та збільшити експресію білка BDNF, який допомагає покращити поведінку,-подібну до тривоги, спричинену сном. Се Янь підтвердив у дослідженні Tianwang Buxin Dan, що загальні сапоніни зизифуса можуть змінювати вміст нейротрансмітерів і рецепторів Glu, ГАМК у корі головного мозку та гіпокампі старих щурів, які страждають безсонням, а екстракт зизифуса може посилювати експресію білків Gi/o через шлях cAMP-PKA, підвищувати вміст і активність 5-рецепторів HT1A в мозку, тим самим подовжуючи час повільного-сну. Експериментальні результати показали, що зизифус може викликати зниження вмісту PKA, тоді як інгібітор протеїну Gi/o може пригнічувати це явище. У той же час інгібітор рецептора 5-HT1A не впливає на це явище. Це доводить, що зизифус справді діє через шлях cAMP-PKA, а білок Gi/o є його вихідною сигнальною молекулою. Таким чином, зизифус посилює експресію білка Gi/o та взаємодіє з шляхом cAMP-PKA, що призводить до інгібування вмісту PKA, зменшує стан неспання, посилює експресію 5-рецепторів HT1A, запускає електричну активність мозку, пов’язану з повільним-сном, і зрештою подовжує час повільного-сну. Це має велике значення в клінічному лікуванні пацієнтів похилого віку з безсонням. Сюй Фейфей та ін. виявлено, що водний екстракт зизифуса і дангшаненсиса також може регулювати співвідношення ГАМК/Глу, подовжувати час сну, регулюючи систему серотоніну в гіпоталамічній тканині, збільшуючи вміст 5-НТ; і регулюючи вміст Glu і ГАМК в тканині гіпокампу, підтримуючи баланс гомеостазу між збуджуючими і гальмівними нейромедіаторами, тим самим надаючи ефект поліпшення безсоння. Таким чином, зизифус може значно полегшити безсоння, що супроводжується тривогою, регулюючи цитокіни та нейромедіатори, такі як GABA, Glu та BDNF, а алкалоїди зизифуса мають певну седативну та снодійну дію. Сунь Янь виявив, що при використанні алкалоїдів зизифуса в поєднанні з сапонінами значно посилюється анксіолітичний і седативний ефекти, і висунув гіпотезу, що його механізм полегшення депресії та заспокоєння розуму пов’язаний зі збільшенням вмісту 5-HT і NE; Ян І помітив, що вага тіла, частота автономної активності та споживання води з цукром у мишей із хронічним стресом, які вживали алкалоїди зизифуса, були значно вищими, ніж у мишей, які його не вживали, зі зниженою активністю ферментів MAO-A та MAO-B та підвищеним вмістом нейромедіаторів моноамінів, доводячи, що алкалоїди зизифуса можуть впливати на сон, впливаючи на вміст 5-НТ, досягаючи таким чином седативного та седативного ефекту. снодійні ефекти. Під час експериментів спільного втручання на мишах деякі дослідження показали, що сапоніни А і В зизифуса мають значну взаємодію зі спіродином. Комбіноване використання схизандрину А і В і спінозину може значно покращити якість сну мишей. Це покращення досягається шляхом активації центру сну VLPO та зниження рівня активності центру збудження VTM. Це комбіноване втручання може збільшити експресію білка c-Fos у латеральному преоптичному ядрі гіпоталамуса. c-Fos є маркером активації нейронів, що вказує на те, що шизандрин А і В, а також спінозин мають снодійну дію. Комбіноване використання кількох компонентів демонструє синергетичний ефект у цих експериментах. Ця синергія в основному досягається шляхом сприяння активації шляху ГАМК, регулювання балансу між центром сну та центром збудження, і тим самим покращення якості сну. Це відкриття дає нові ідеї та напрямки для майбутнього розвитку ліків або добавок для здоров’я зі снодійним ефектом.
2.3 Покращення реакції пригнічення імунної функції: Екстракт насіння зизифуса може полегшити вплив безсоння на організм шляхом покращення імунної функції. Це пояснюється тим, що депривація сну призводить до зниження імунної функції організму, що проявляється як дисбаланс Т-лімфоцитів і аномальна експресія про-запальних факторів. Екстракт насіння зизифуса може підвищувати показники вертикальних і горизонтальних рухів у щурів, а також індекс тимуса, індекс селезінки, а також підвищувати рівні NK-клітин, CD4, CD4/CD8 і знижувати рівень CD8, значно знижуючи рівні IL-2, IL-6, IL-1 і TNF- у сироватці крові. щурів, тим самим допомагаючи виправити нейро-ендокринну-імунну регуляторну дисфункцію та полегшити розлади сну. Ву Наньшен та ін. продемонстрували, що відвар насіння зизифуса може зменшити вивільнення факторів запалення шляхом пригнічення шляху NF-κB і регулювання балансу субгруп лімфоцитів, пригнічення нейро-запальних реакцій гіпокампа, полегшення нейрозапалення, зменшення пошкодження нервів і, таким чином, покращення сну та порушення сну-опосередковані навчанням і пам’яттю. Дослідження показали, що як повна, так і неповна депривація сну може різною мірою пригнічувати імунну функцію мишей. Це досягається шляхом ініціювання зменшення CD8+ Т-клітин, пригнічення секреції специфічних антитіл і спричинення змін у структурі цитокінів. Т-лімфоцити є незамінним важливим компонентом імунної функції організму. Співвідношення CD4+/CD8+ є одним із ключових показників для вимірювання регуляції імунної системи, і будь-яка зміна цього значення, будь то підвищення чи зменшення, свідчить про порушення функції клітинного імунітету. В останні роки численні дослідження показали, що якість сну має значний вплив на кількість підгруп Т-лімфоцитів. Особливо депривація сну та відсутність швидких рухів очей (REM) можуть призвести до зменшення кількості підгруп Т-лімфоцитів. Серед Т-лімфоцитів оригінальні CD4+ Т-лімфоцити мають здатність диференціюватися на Th1 і Th2. Ці два типи хелперних Т-клітин відіграють унікальну роль в імунній системі. Серед них маркери клітин Th1, такі як IL-2, не тільки посилюють бактерицидну активність макрофагів, але, що більш важливо, вони є основними позитивними регуляторними цитокінами, що виділяються Т-лімфоцитами. Ці цитокіни відіграють вирішальну роль у проти-пухлинній та проти-інфекційній імунній відповіді. І навпаки, хелперні Т-клітини Th2 головним чином продукують IL-6. Цей цитокін може стимулювати ріст і диференціацію В-клітин, тим самим посилюючи інтенсивність гуморальних імунних відповідей. Співвідношення балансу між TNF-, IL-1, IL-2 та IL-6, тобто співвідношення IL2/IL6, є ключовим показником, що відображає баланс між Th1 і Th2, і тісно пов’язаний із загальною імунною функцією. Завдяки застосуванню екстракту насіння зизифуса у щурів, позбавлених сну, було виявлено, що індекс селезінки, індекс тимуса, активність лімфоцитів селезінки та активність NK-клітин у щурів модельної групи були значно знижені. Частка CD4+ T-лімфоцитів і співвідношення CD4+/CD8+ T-лімфоцитів також значно зменшилися, тоді як частка CD8+ T-лімфоцитів значно зросла. Крім того, рівні TNF-, IL-1, IL-2 та IL-6 були значно підвищені. Це вказує на те, що депривація сну призводить до імунної дисфункції в організмі, викликаючи стресовий стан і, як наслідок, підвищення рівня факторів запалення в сироватці крові. Однак після втручання з екстрактом насіння зизифуса ситуація значно покращилася. Індекс селезінки, індекс тимуса, активність лімфоцитів селезінки та активність NK-клітин були значно збільшені, а підмножини Т-лімфоцитів повернулися до балансу. У той же час рівні цитокінів, таких як TNF-, IL-1, IL-2 та IL-6, також значно знизилися. Це показує, що насіння зизифуса може регулювати баланс підмножин лімфоцитів, пригнічувати вивільнення факторів запалення та, таким чином, покращувати імунну дисфункцію, спричинену депривацією сну. 2.4 Покращення метаболічних шляхів на молекулярному рівні. Екстракт насіння зизифуса також може регулювати енергетичний метаболізм гіпоталамуса, покращувати метаболічні функції печінки та регулювати секрецію метаболітів у сироватці крові. Пацієнти, які страждають від недостатнього сну, відчувають метаболічні зміни, включаючи обмін амінокислот, енергетичний обмін, ліпідний обмін тощо. Незамінну роль у виникненні та розвитку безсоння відіграє тканина печінки. Чжан Ю та ін. досліджували механізм дії насіння зизифуса для лікування хвороби Альцгеймера та розладу безсоння на основі мережевої фармакології та молекулярного докінгу. Вони виявили, що ключові активні компоненти насіння зизифуса мають хороші зв’язувальні ефекти з важливими терапевтичними цілями для лікування AD і SD. Деякі дослідження використовували хлорпропілаланін (PCPA) для індукції моделі безсоння та ідентифікували потенційні біомаркери, пов’язані з безсонням щурів, перевіряючи 18 диференціальних метаболітів сироватки крові, гіпокампу та печінки. Результати показали, що насіння зизифуса може значно змінити 15 метаболітів гіпокампа. Результати експерименту показали, що екстракт насіння зизифуса відіграє значну роль у моделі. Це могло б полегшити ступінь некрозу клітин печінки та покращити морфологію клітин мозку. Подальший аналіз показав, що екстракт насіння зизифуса чинить свою дію, регулюючи низку метаболічних шляхів, включаючи метаболізм d-глутаміну та d-глутамату в сироватці крові та гіпокампі, метаболізм аланіну, аспартату та глутамату та біосинтез аргініну. Крім того, екстракт також регулював біосинтез фенілаланіну, тирозину, триптофану в сироватці крові та печінці, а також метаболізм нікотинової кислоти та нікотинаміду. Деякі дослідження з’ясували механізм боротьби з безсонням насіння зизифуса в регуляції неспання та сну на молекулярному рівні, використовуючи технологію інтегративної фармакології без мічення клітин для створення моделей, пов’язаних зі сном, і використовуючи молекулярний докінг на основі багатьох методів виявлення, щоб довести, що 8 алкалоїдів, 4 флавоноїди та 1 сапонін у насінні зизифуса частково мають агоністична або антагоністична активність щодо 5НТ-рецепторів. Інші пов’язані дослідження, засновані на мережевій фармакології та молекулярному докінгу, досліджували механізм дії відвару насіння зизифуса при лікуванні безсоння, виявивши, що лікування безсоння за допомогою насіння зизифуса включає кілька мішеней і сигнальних шляхів, які можуть покращити безсоння шляхом зменшення запалення та регуляції нейромедіаторів, і дослідження показало, що жовчні кислоти відіграють важливі фізіологічні функції в організмі, такі як участь у метаболізмі ліпідів і регуляція рівень холестерину. Компоненти насіння зизифуса можуть регулювати синтез, секрецію та метаболізм жовчних кислот, тим самим покращуючи порушення функції печінки, викликані безсонням та іншими захворюваннями. Дія екстракту насіння зизифуса проти безсоння невіддільна від його здатності регулювати секрецію сироваткових метаболітів. Дослідження метаболомії допомагають всебічно зрозуміти зв’язок між метаболітами сироватки крові та відповідними сигнальними шляхами. Зокрема, метаболізм тирозину, метаболізм гліцерофосфоліпідів, а також метаболізм нікотинової кислоти та нікотинаміду відіграють ключову роль у виникненні та розвитку безсоння. 3, 4-дигідроксифенілгліколь, як продукт метаболізму тирозину, має значний регуляторний вплив на ритм сну та неспання мозку. Він бере участь у норадренергічній функції, яка є вирішальною для підтримки нормального циклу сну та неспання. Гліцерофосфоліпіди є попередниками нейротрансмітерів і можуть активувати центральну холінергічну функцію, а їхня метаболічна активність тісно пов’язана з якістю сну, допомагаючи покращити зниження функції мозку, викликане проблемами зі сном. Крім того, метаболізм нікотинової кислоти та нікотинаміду відіграє ключову роль у регулюванні внутрішнього балансу людського організму. Ці дві речовини можуть активувати вісь коензиму I та коензиму II, таким чином посилюючи експресію гена ферменту 3, пов’язаного з регулятором тихої інформації, що допомагає покращити якість сну та може мати позитивне значення для профілактики та лікування тривалих розладів сну. Тривалі розлади сну можуть призвести до зниження експресії гена ферменту 3, пов’язаного з регулятором тихої інформації. Застосування екстракту насіння зизифуса може протидіяти цьому процесу, регулюючи секрецію сироваткових метаболітів, тим самим надаючи ефект проти безсоння. Це відкриття забезпечує наукову основу для застосування насіння зизифуса для поліпшення якості сну, а також пропонує нам нові ідеї для розуміння патогенезу безсоння та пошуку ефективних методів лікування.
